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近日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部鄭銘團(tuán)隊(duì)在《Circulation Research》發(fā)表了題為“TGF-β1/SMAD3 Regulates Programmed Cell Death 5 That Suppresses Cardiac Fibrosis Post–Myocardial Infarction by Inhibiting HDAC3”的研究論文，該研究旨在探討PDCD5在心臟纖維化發(fā)病機(jī)制中的可能作用和潛在機(jī)制。該研究在心肌纖維化患者的血清、心肌梗死后纖維化小鼠的心臟組織以及受Ang II(血管緊張素II)-或TGF-β1(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1)刺激的心臟成纖維細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)PDCD5水平升高。在心臟成纖維細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PDCD5或用PDCD5蛋白處理可降低TGF-β1刺激下促纖維化蛋白的表達(dá)，而敲低PDCD5可增加纖維化反應(yīng)。

https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/CIRCRESAHA.123.322596

研究背景

 01 

鑒定進(jìn)行性心臟纖維化的新抑制因子可能為多種纖維化相關(guān)心血管疾病(如心肌梗死和心力衰竭)的干預(yù)提供新的治療靶點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，研究人員提供證據(jù)證明PDCD5是心肌梗死后心臟纖維化的關(guān)鍵負(fù)反饋因子。研究人員發(fā)現(xiàn)心肌纖維化患者的血清、心肌梗死后小鼠心臟的纖維化區(qū)域以及受Ang II-或TGF-β1刺激的心臟成纖維細(xì)胞中PDCD5升高。SMAD3直接調(diào)控心肌纖維化過(guò)程中PDCD5的表達(dá)。PDCD5的上調(diào)抑制了心肌成纖維細(xì)胞對(duì)纖維化刺激的纖維化反應(yīng)，而PDCD5的下調(diào)則提高了心肌成纖維細(xì)胞對(duì)纖維化的反應(yīng)。更重要的是，PDCD5蛋白治療也有效緩解了纖維化反應(yīng)。從機(jī)制上看，PDCD5通過(guò)與HDAC3相互作用，促進(jìn)HDAC3泛素化，從而在纖維化過(guò)程中抑制HDAC3蛋白，從而調(diào)控心臟纖維化。功能上，成纖維細(xì)胞特異性敲入Pdcd5可改善心肌梗死后小鼠的心臟纖維化并改善心功能，而過(guò)表達(dá)HDAC3可消除Pdcd5敲入引起的心臟纖維化和功能改善。

總之，體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)表明，PDCD5是心臟纖維化過(guò)程中SMAD3的新靶點(diǎn)，通過(guò)促進(jìn)HDAC3泛素化，作為抑制因子負(fù)性調(diào)節(jié)心肌梗死后的纖維化過(guò)程。

研究過(guò)程

 02 

研究人員之前研究了PDCD5在心肌細(xì)胞中的功能。研究發(fā)現(xiàn)，在心肌肥厚期間，活化T細(xì)胞c2的核因子升高了PCDC5，心肌細(xì)胞特異性PDCD5敲除小鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的心肌肥厚。PDCD5的上調(diào)通過(guò)穩(wěn)定心肌細(xì)胞SERCA2a蛋白增加肌漿網(wǎng)鈣含量，從而減輕超負(fù)荷引起的心肌肥厚，改善心功能。在目前的心臟成纖維細(xì)胞研究中，研究人員試圖培育成纖維細(xì)胞特異性的PDCD5基因敲除小鼠，但很難獲得存活的純合子，這表明PDCD5在成纖維細(xì)胞中可能比在心肌細(xì)胞中更重要。鑒于心肌細(xì)胞中PDCD5的蛋白水平遠(yuǎn)高于成纖維細(xì)胞，研究人員推測(cè)成纖維細(xì)胞中PDCD5的變化比心肌細(xì)胞中發(fā)揮更重要的作用。PDCD5在心臟不同類型細(xì)胞中的相對(duì)重要性和具體調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究，從而準(zhǔn)確評(píng)估PDCD5在不同心臟疾病中的翻譯視角。

HDAC是一個(gè)表觀遺傳調(diào)控酶家族，通過(guò)誘導(dǎo)組蛋白去乙?；揎椚旧w結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)基因表達(dá)，在纖維化疾病中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，心臟成纖維細(xì)胞中PDCD5過(guò)表達(dá)導(dǎo)致HDAC3蛋白水平降低，而PDCD5缺乏導(dǎo)致HDAC3蛋白水平升高。此外，過(guò)表達(dá)PDCD5可減少TGF-β1誘導(dǎo)的HDAC3蛋白的升高。另外，HDAC3特異性抑制劑RGFP966或泛hdac抑制劑TSA抑制HDAC3可阻斷PDCD5缺乏誘導(dǎo)的纖維化反應(yīng)，這表明HDAC3參與了PDCD5介導(dǎo)的心臟纖維化。研究人員還發(fā)現(xiàn)PDCD5與HDAC3相互作用并介導(dǎo)HDAC3的泛素依賴性降解。AAV9在PDCD5敲入小鼠中上調(diào)HDAC3的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，心肌梗死后心肌纖維化和功能障礙明顯加重，支持PDCD5通過(guò)抑制HDAC3改善心肌纖維化。另外，研究人員觀察到TGF-β1刺激增加了細(xì)胞核中PDCD5與HDAC3的易位和相互作用。

PDCD5抑制心臟纖維化進(jìn)展的機(jī)制示意圖

研究意義

 03 

總之，該研究證明了PDCD5作為一種體內(nèi)平衡介質(zhì)，通過(guò)傳遞負(fù)反饋來(lái)調(diào)節(jié)心臟纖維化過(guò)程。該研究結(jié)果表明，在大量心臟纖維化患者中，血清PDCD5水平升高，以及在小鼠模型中，PDCD5過(guò)表達(dá)有效預(yù)防心肌梗死后不良心臟重構(gòu)的能力。因此，該研究提出PDCD5是與纖維化重塑相關(guān)的心血管疾病的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。