01 微納技術(shù)和微納機(jī)器人
微納機(jī)器人（Micro/Nanorobot）最早由美國物理學(xué)家、諾貝爾獎獲得者理查德·費(fèi)曼教授于1959年提出。他認(rèn)為人類未來有可能建造一種分子大小的微型機(jī)器，可以把分子甚至單個原子作為構(gòu)件，在非常微小的空間里構(gòu)建物質(zhì)。盡管關(guān)于微納機(jī)器人的設(shè)想在1959年就已經(jīng)出現(xiàn)，但直到上世紀(jì)90年代納米技術(shù)的興起，才帶動了其研發(fā)與應(yīng)用的起步。
功能性納米材料、納米催化、微納加工技術(shù)等納米科技的飛速發(fā)展，為機(jī)器人技術(shù)和微納生物學(xué)/納米醫(yī)學(xué)之間的結(jié)合，找到了一條可行路徑，微納機(jī)器人應(yīng)運(yùn)而生。人們希望通過給微納機(jī)器人提供指令和動力，在遠(yuǎn)程進(jìn)行控制，在微納尺度上執(zhí)行任務(wù)，并且具有優(yōu)異的靈活性和適應(yīng)性。
微納機(jī)器人泛指在微納米尺度的小型機(jī)器人，分為微型機(jī)器人（Microbot/Microrobot）和納米機(jī)器人（Nanorobot）。從廣義上來講，只要在微納米尺度能夠進(jìn)行運(yùn)動和操作的系統(tǒng)都可以叫做微納機(jī)器人，因此又稱為微納機(jī)器（Micro/Nanomachine）、微納馬達(dá)（Micro/Nanomotor)等。
根據(jù)構(gòu)成材料的不同，微納機(jī)器人可以分為人工型、生物型、和生物混合型三種。生物型機(jī)器人是由天然生物材料制成的，具有出色的生物相容性。人工微納機(jī)器人可以自驅(qū)動，也可以由外部場驅(qū)動，具體取決于提供的能量的方式。四十年來，微納機(jī)器人已發(fā)展為一個新的前沿?zé)狳c(diǎn)研究領(lǐng)域，是微納生物學(xué)中最具有吸引力的部分。到目前為止，已經(jīng)有幾十種具有不同設(shè)計、功能類型、驅(qū)動模式以及用于定位和反饋的成像策略的微納機(jī)器人具有生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的潛力。
微納機(jī)器人的發(fā)展大致可以分成基礎(chǔ)研究、微型化、生物化、分子化、智能化五個階段。目前微納機(jī)器人的研究處于從“生物化”和“分子化” 走向“智能化”的階段。此外，微納機(jī)器人在納米加工、高端制造、重金屬檢測、污染物降解以及軍事領(lǐng)域之中的應(yīng)用也不容小覷。許多國家紛紛制定微納機(jī)器人相關(guān)戰(zhàn)略和計劃，投入巨資搶占微納機(jī)器人戰(zhàn)略高地。
02 微納機(jī)器人在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用前景
A醫(yī)療領(lǐng)域是微納機(jī)器人應(yīng)用的首要場景
利用運(yùn)送有效載荷的能力，微納機(jī)器人可以用于個體化醫(yī)療；利用其傳感裝置收集信號，可用于環(huán)境監(jiān)測和國防領(lǐng)域；利用微納尺度精確控制其行為的能力，可用于微納制造，制造更多的微納機(jī)器人。
得益于超小的尺寸，微納機(jī)器人能夠進(jìn)入傳統(tǒng)設(shè)備無法到達(dá)的微觀環(huán)境中運(yùn)動及執(zhí)行操作。比如，微納機(jī)器人可進(jìn)入微流控芯片內(nèi)對微結(jié)構(gòu)進(jìn)行微操作及裝配，進(jìn)入生物體自然腔道或血管內(nèi)進(jìn)行探測和藥物遞送，甚至進(jìn)入單個細(xì)胞內(nèi)部來測量細(xì)胞核的楊氏模量。微納機(jī)器人還可以“協(xié)同作戰(zhàn)”，科學(xué)家可控制其群體改變構(gòu)型穿過狹小管道，抵達(dá)靶向位置釋放藥物。目前，微納機(jī)器人已成為科研人員探索微觀世界新現(xiàn)象和新機(jī)理的助手，不過其結(jié)構(gòu)仍較為簡單、功能有限。
隨著各種具有定位和跟蹤的臨床影像技術(shù)的發(fā)展，微納機(jī)器人在體內(nèi)診斷和介入中的應(yīng)用已成為近年來廣泛研究的焦點(diǎn)問題。將表面功能、遠(yuǎn)程驅(qū)動系統(tǒng)和顯影技術(shù)的巧妙集成在一起的微納機(jī)器人設(shè)計，是其實(shí)現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，尤其是體內(nèi)應(yīng)用的關(guān)鍵一步。
B微納機(jī)器人的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用
目前微納機(jī)器人實(shí)驗(yàn)已經(jīng)應(yīng)用到老鼠等小動物身上，在大動物身上做實(shí)驗(yàn)是目前國際努力的方向。但是靈長類動物或者人體實(shí)驗(yàn)甚至大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，還需要一個相對較長的過程。為了滿足設(shè)計的需要，能夠低成本、大規(guī)模、對環(huán)境無害地制備出相應(yīng)微納米機(jī)器人的微加工制造技術(shù)仍需不斷發(fā)展。
C 通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批將是微納機(jī)器人商業(yè)化的關(guān)鍵門檻
微納機(jī)器人的實(shí)際臨床應(yīng)用首先需要證明它們的安全性和有效性。各個國家和地區(qū)都有相應(yīng)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。通常通過此類監(jiān)管批準(zhǔn)的財務(wù)和時間成本高昂，難度巨大。微納機(jī)器人本身屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，全球大多數(shù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)醫(yī)療器械對患者健康的潛在風(fēng)險對其進(jìn)行分類。而微納機(jī)器人的使用目的，將決定它們的分類。并影響未來臨床轉(zhuǎn)化所需的時間。盡管通過選擇風(fēng)險較低且易于實(shí)現(xiàn)的應(yīng)用領(lǐng)域（例如基于微納機(jī)器人的診斷平臺）似乎更容易通過監(jiān)管審批，但風(fēng)險較高的應(yīng)用（例如遞送或手術(shù)）可以為微納機(jī)器人帶來更長遠(yuǎn)的發(fā)展前景。
03微納機(jī)器人六大技術(shù)環(huán)節(jié)
微納機(jī)器人在原理上可以看作一個具有輸入和輸出端的裝置。其輸入端是人體和一些外在的信號，經(jīng)過微納機(jī)器人處理之后，會產(chǎn)生相應(yīng)的輸出；輸出端指微納機(jī)器人進(jìn)行的操作，具體包括藥物、酶等功能分子的釋放、獲取疾病的診斷信息等。不同于宏觀機(jī)器人，微納米機(jī)器人無法外接電線或攜帶電池為其供能，也不能裝載電機(jī)來產(chǎn)生運(yùn)動。此外，在微觀環(huán)境中，如何觀察及無線遙控微納米機(jī)器人按指令運(yùn)動及作業(yè)，也是需攻克的難題。
目前關(guān)于納米機(jī)器人的醫(yī)療應(yīng)用主要是不需要進(jìn)行自主運(yùn)動控制的靶向藥物遞送方向。這種DNA納米機(jī)器人，通常由DNA適體構(gòu)成，可以通過DNA適體的特異性識別而被細(xì)胞中的某些蛋白質(zhì)機(jī)制打開，從而使得內(nèi)部有效載荷的釋放。其靶向能力主要取決于適體的蛋白質(zhì)識別能力，與藥物遞送的原理類似；運(yùn)動功能目前主要限于構(gòu)象運(yùn)動。
A設(shè)計環(huán)節(jié)：
在設(shè)計微納機(jī)器人時，需要根據(jù)預(yù)期功能，對結(jié)構(gòu)和組件進(jìn)行設(shè)計，而這些設(shè)計將決定微納機(jī)器人所采用的材料總體趨勢是逐漸向生物可降解、完全生物相容性的材料方向發(fā)展。在結(jié)構(gòu)方面從剛體向軟體方向發(fā)展。
微納機(jī)器人的設(shè)計靈感來源于對宏觀物體結(jié)構(gòu)和功能的模仿，即仿生學(xué)思想。將宏觀物體的尺寸縮小至微納尺度,便產(chǎn)生了微納尺度的具有類似形態(tài)或相應(yīng)功能的機(jī)器人。仿生的方式往往難以完全復(fù)現(xiàn)出原本生物體的結(jié)構(gòu)和功能特性，而通過將生物體功能元件和非生物元件進(jìn)行結(jié)合而產(chǎn)生的生物混合型微納機(jī)器人則很好地解決了這一問題。
B制造環(huán)節(jié)：
從早期的電/氣相沉積技術(shù)，發(fā)展出自卷曲/自組裝、3D打印以及合成生物學(xué)技術(shù)。實(shí)現(xiàn)運(yùn)動的精確控制，是微納機(jī)器人技術(shù)發(fā)展成熟的重要標(biāo)志。精確控制微納機(jī)器人的運(yùn)動，即實(shí)時監(jiān)控微納機(jī)器人的運(yùn)動位置和速度、保持運(yùn)動參數(shù)在設(shè)定范圍，面臨微觀尺度上獨(dú)特的物理現(xiàn)象以及體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境的挑戰(zhàn)，是限制微納機(jī)器人真正產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的主要瓶頸。想要實(shí)現(xiàn)微納機(jī)器人的可控運(yùn)動，一方面需要驅(qū)動，為微納機(jī)器人的運(yùn)動提供動力，另一方面需要通過實(shí)時成像手段了解機(jī)器人的定位。
C驅(qū)動環(huán)節(jié)：
當(dāng)物體的尺寸縮小到微米/納米時，會出現(xiàn)常規(guī)尺寸機(jī)器人所沒有遭遇過的挑戰(zhàn)。低雷諾數(shù)環(huán)境和分子布朗運(yùn)動干擾是微納尺度運(yùn)動控制的兩大難題。根據(jù)所供應(yīng)能量的形式，微型機(jī)器人可以分為自推進(jìn)式和外場推進(jìn)式兩種。在自驅(qū)式機(jī)器人由濃度梯度、自電泳和氣泡驅(qū)動。自驅(qū)動機(jī)器人可將周圍環(huán)境中的化學(xué)能和生化能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，以實(shí)現(xiàn)自動推進(jìn)。外場驅(qū)動的微型機(jī)器人由外部磁場/電場/超聲波驅(qū)動。比化學(xué)驅(qū)動的機(jī)器人更適合生物應(yīng)用。其他外場驅(qū)動方式還包括光場驅(qū)動、電場驅(qū)動和馬蘭戈尼效應(yīng)驅(qū)動，但后兩種所需的條件比較劇烈，并不適合在體內(nèi)使用。
D定位反饋環(huán)節(jié)：
微納機(jī)器人面臨著小尺度下的成像難題，微小的尺寸使體內(nèi)成像技術(shù)難以提供較高的分辨率和對比度。得益于定位和導(dǎo)航的協(xié)同作用，理想狀態(tài)下的微納機(jī)器人不僅可以在體外甚至在體內(nèi)進(jìn)行實(shí)時跟蹤，而且還可以通過基于視覺的控制用于特定位置的靶向運(yùn)輸和治療。而且，與靜態(tài)微納機(jī)器人相比，引入微納機(jī)器人的運(yùn)動還可以增強(qiáng)成像對比度。醫(yī)學(xué)成像技術(shù)與微納機(jī)器人的啟動相結(jié)合，提供了一種全新的主動工具，可用于針對特定部位、以微創(chuàng)方式實(shí)施治療。
E集群化控制環(huán)節(jié)：
集群行為強(qiáng)烈依賴于距離，具有吸引或排斥力的短程力在蜂擁過程中均起作用。集體運(yùn)動中的微/納米試劑相互依賴的，與有效區(qū)域內(nèi)的惰性微/納米粒子以吸引或排斥的形式進(jìn)行通信。盡管微納機(jī)器人的濃度很低，但可能會生成一個以上的集群模式。
集群機(jī)器人的運(yùn)動很容易受到流體環(huán)境的影響，進(jìn)一步研究可能需要開發(fā)具有合理結(jié)構(gòu)和組件設(shè)計的高響應(yīng)微納機(jī)器人，以克服實(shí)際生物系統(tǒng)中的潛在運(yùn)動抑制?，F(xiàn)有的集群運(yùn)動控制存在形式單一、群體內(nèi)部混亂、仍處于手動控制水平等問題，研究群體磁性微納機(jī)器人多種群集模式的生成、平移運(yùn)動和功能應(yīng)用。
F功能化環(huán)節(jié)：
功能技術(shù)環(huán)節(jié)是使微納機(jī)器人執(zhí)行導(dǎo)航以外其它額外任務(wù)的關(guān)鍵步驟。對于生物醫(yī)療應(yīng)用，功能化過程不僅可以應(yīng)用于靶向藥物的運(yùn)輸，還可以應(yīng)用于體外和體內(nèi)微納機(jī)器人的可視化和跟蹤（即定位）。微納機(jī)器人攜帶載荷及釋放除了附著藥物這種化學(xué)方式，還可以通過光熱效應(yīng)、磁熱效應(yīng)等方式實(shí)現(xiàn)。此外，功能化過程還可以改善生物兼容性，并防止免疫系統(tǒng)將微納機(jī)器人識別為異物并對其進(jìn)行攻擊，這會增加其在體內(nèi)的保留時間。
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